Clinical Trial Results:
A Randomized, Open-label, Multicenter Phase 3 Study to Compare the Efficacy and Safety of BGB-A317 Versus Sorafenib as First-Line Treatment in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma
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Summary
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EudraCT number |
2017-002423-19 |
Trial protocol |
GB DE CZ FR ES PL IT |
Global end of trial date |
14 Dec 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
28 Dec 2024
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First version publication date |
28 Dec 2024
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BGB-A317-301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03412773 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
RATIONALE-301: BeiGene, JapicCTI-194569 : Japic, CTR20170882: ChinaDrugTrials | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
BeiGene
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Sponsor organisation address |
1840 Gateway Drive, San Mateo, United States, 94404
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Public contact |
BeiGene Clinical Support, BeiGene, Inc., 1 877-828-5568, clinicaltrials@beigene.com
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Scientific contact |
BeiGene Clinical Support, BeiGene, Inc., 1 877-828-5568, clinicaltrials@beigene.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Dec 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
14 Dec 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This Phase 3 study was a global, multicenter trial that randomly assigned participants to either tislelizumab or sorafenib as a first-line treatment for adults with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma) that could not be surgically removed. Before enrolling Japanese participants in the main Phase 3 study, a preliminary assessment of safety and tolerability (the Safety Run-In Sub study) was conducted in Japan.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with BeiGene procedures, which comply with the principles of Good Clinical Practice, International Council for Harmonization (ICH) of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use guidelines, the Declaration of Helsinki, and
local regulatory requirements.
The protocol, any amendments, and informed consent forms (ICFs) were reviewed and approved by the Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB) in conformance with Good Clinical Practice and applicable regulatory requirements.
The IEC/IRB-approved ICF was signed and dated by the patient or the patient’s legally
authorized representative before his or her participation in the study
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
18 Dec 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 411
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 87
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 50
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 37
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Worldwide total number of subjects |
684
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EEA total number of subjects |
143
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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||
Adults (18-64 years) |
414
|
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From 65 to 84 years |
259
|
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85 years and over |
11
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Recruitment
|
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Recruitment details |
The main study enrolled participants across Asia, Europe, and the U.S., with the first consented on December 18, 2017, and completion on December 14, 2023. A safety run-in sub-study in Japan assessed tislelizumab's safety in Japanese patients with hepatocellular carcinoma (HCC); these participants were not evaluated for the main study's endpoints. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The main study had four phases: Screening, Treatment, Safety Follow-up (up to 30 days post-treatment or 90 days post-tislelizumab for immune events), and Survival Follow-up (duration varied). Randomization was stratified by macrovascular invasion, extrahepatic spread, etiology, ECOG status (0 vs 1), and geography (Asia, Japan, Rest of World). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A: Tislelizumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 200 mg of intravenous tislelizumab every 3 weeks until intolerable toxicity, withdrawal of consent, or the investigator determined no further benefit from the therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tislelizumab
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Investigational medicinal product code |
BGB-A317
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Tislelizumab 200 mg intravenously (IV) once every three weeks (Q3W)
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Arm title
|
Arm B: Sorafenib | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 400 mg of oral sorafenib twice daily until intolerable toxicity, consent withdrawal, or the investigator deemed no further benefit. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sorafenib
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Investigational medicinal product code |
BAY43-9006
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Other name |
Nexavar
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Sorafenib 400 mg orally (PO) twice daily (BID)
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Arm title
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Safety Run-In Sub-study | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Japanese participants received 200 mg intravenous tislelizumab every 3 weeks to assess preliminary safety and tolerability. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Safety Run-In Sub-study Arm | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tislelizumab
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Investigational medicinal product code |
BGB-A317
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Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection/infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Tislelizumab 200 mg intravenously (IV) once every three weeks (Q3W)
|
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Tislelizumab
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Reporting group description |
Participants received 200 mg of intravenous tislelizumab every 3 weeks until intolerable toxicity, withdrawal of consent, or the investigator determined no further benefit from the therapy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: Sorafenib
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Reporting group description |
Participants received 400 mg of oral sorafenib twice daily until intolerable toxicity, consent withdrawal, or the investigator deemed no further benefit. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Safety Run-In Sub-study
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Reporting group description |
Japanese participants received 200 mg intravenous tislelizumab every 3 weeks to assess preliminary safety and tolerability. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Tislelizumab
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Reporting group description |
Participants received 200 mg of intravenous tislelizumab every 3 weeks until intolerable toxicity, withdrawal of consent, or the investigator determined no further benefit from the therapy. | ||
Reporting group title |
Arm B: Sorafenib
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Reporting group description |
Participants received 400 mg of oral sorafenib twice daily until intolerable toxicity, consent withdrawal, or the investigator deemed no further benefit. | ||
Reporting group title |
Safety Run-In Sub-study
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Reporting group description |
Japanese participants received 200 mg intravenous tislelizumab every 3 weeks to assess preliminary safety and tolerability. | ||
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End point title |
Safety Run-in Sub-study: Number of Participants With Adverse Events (AEs) [1] [2] | ||||||||||
End point description |
Number of participants with treatment-emergent adverse events (TEAEs) and serious adverse events (SAEs) was assessed per the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4.03, using relevant physical examinations, electrocardiograms (ECGs), and laboratory assessments as needed.
An adverse event (AE) is any unfavorable or unintended sign (e.g., abnormal lab result), symptom, or disease temporally associated with study drug use, regardless of causality.
An SAE is defined as any adverse event that:
Results in death Is life-threatening Requires or prolongs hospitalization Causes disability/incapacity Leads to a congenital anomaly/birth defect Is deemed medically significant by the investigator (e.g., requiring intervention to prevent severe outcomes).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From the first dose to 30 days after the last dose, new anticancer therapy, or the analysis cutoff on 14 December 2023 (a maximum of 64 months)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Safety data are reported as a secondary endpoint for participants in the main study. |
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|
|||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) [3] | ||||||||||||
End point description |
Defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause. Median OS was estimated using Kaplan-Meier methodology.
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through the primary analysis data cut-off date of July 11th, 2022 (up to approximately 55 months)
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||||||||||||
| Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall Survival (OS) Non-inferiority | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Tislelizumab v Arm B: Sorafenib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
674
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [4] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.85
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.712 | ||||||||||||
upper limit |
1.019 | ||||||||||||
| Notes [4] - Overall survival (OS) was compared between the tislelizumab group (Arm A) and the sorafenib group (Arm B) by testing the null hypothesis of noninferiority: the null hypothesis assumes the hazard ratio for tislelizumab versus sorafenib is greater than or equal to 1.08, while the alternative hypothesis assumes the hazard ratio is less than 1.08. Noninferiority was declared if the upper limit of the 95.003% CI for the HR was less than 1.08. |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall Survival (OS) Superiority | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Tislelizumab v Arm B: Sorafenib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
674
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0398 [6] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.85
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.712 | ||||||||||||
upper limit |
1.019 | ||||||||||||
| Notes [5] - Superiority of tislelizumab over sorafenib was tested for OS using a stratified log-rank test in the ITT analysis set only when noninferiority was demonstrated. Superiority was declared if the one-sided pvalue crosses the boundary of 0.0223 (1-sided p-value < 0.0223) in favor of Arm A in the stratified logrank test. [6] - One-sided log-rank test stratified by geography (Asia vs EU/US), macrovascular invasion and/or extrahepatic spread (present vs. absent), etiology (HCV vs. Other) and ECOG (0 vs. 1). |
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|
|||||||||||||
End point title |
Overall Response Rate (ORR) as Assessed by Blinded Independent Review Committee (BIRC) [7] | ||||||||||||
End point description |
Defined as the percentage of participants who had partial response or complete response as determined by Blinded Independent Review Committee (BIRC) per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 in all randomized participants with measurable disease at baseline.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through the primary analysis data cut-off date of July 11th, 2022 (up to approximately 55 months)
|
||||||||||||
| Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR by BIRC | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The null hypothesis assumed that ORR is equal in both groups, while the alternative hypothesis assumed ORR is higher in the tislelizumab group (Arm A).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Tislelizumab v Arm B: Sorafenib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
674
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.0003 [8] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
| Notes [8] - The nominal P-value from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test, conducted at a 0.05 significance level, was stratified by geography, macrovascular invasion/extrahepatic spread, etiology, and ECOG. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Response Rate (ORR) as Assessed by the Investigator [9] | ||||||||||||
End point description |
Defined as the percentage of participants who had partial response or complete response as determined by investigator per RECIST v1.1 in all randomized participants with measurable disease at baseline.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through the study completion data cut-off date of December 14th, 2023 (up to approximately 65 months)
|
||||||||||||
| Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR by Investigator | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Tislelizumab v Arm B: Sorafenib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
674
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [10] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
| Notes [10] - The nominal P-value from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test, conducted at a 0.05 significance level, was stratified by geography, macrovascular invasion/extrahepatic spread, etiology, and ECOG. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Progression Free Survival (PFS) as Assessed by BIRC [11] | ||||||||||||
End point description |
Defined as the time from randomization to the first objectively documented disease progression, or death from any cause, whichever occurred first, as assessed by the BIRC per RECIST v1.1. Kaplan-Meier methodology was used to estimate the median PFS.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through the primary analysis data cut-off date of July 11th, 2022 (up to approximately 55 months)
|
||||||||||||
| Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS by BIRC | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Tislelizumab v Arm B: Sorafenib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
674
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [12] | ||||||||||||
P-value |
= 0.1364 [13] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.11
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.92 | ||||||||||||
upper limit |
1.33 | ||||||||||||
| Notes [12] - The hazard ratio was derived from a Cox regression model with treatment as a covariate and stratified by geography (Asia vs. EU/US), macrovascular invasion/extrahepatic spread (present vs. absent), etiology (HCV vs. other), and ECOG score (0 vs. 1). [13] - One sided Log-Rank Test stratified by geography (Asia vs EU/US), macrovascular invasion and/or extrahepatic spread (present vs. absent), etiology (HCV vs. Other) and ECOG (0 vs. 1). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Progression Free Survival (PFS) as Assessed by the Investigator [14] | ||||||||||||
End point description |
Defined as the time from randomization to the first objectively documented disease progression, or death from any cause, whichever occurred first, as assessed by the investigator per RECIST v1.1. Kaplan-Meier methodology was used to estimate the median PFS.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through the study completion data cut-off date of December 14th, 2023 (up to approximately 65 months)
|
||||||||||||
| Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS by Investigator | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The hazard ratio was derived from a Cox regression model with treatment as a covariate and stratified by geography (Asia vs. EU/US), macrovascular invasion/extrahepatic spread (present vs. absent), etiology (HCV vs. other), and ECOG score (0 vs. 1).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Tislelizumab v Arm B: Sorafenib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
674
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.2622 [15] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.06
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.9 | ||||||||||||
upper limit |
1.26 | ||||||||||||
| Notes [15] - One sided Log-Rank Test stratified by geography (Asia vs EU/US), macrovascular invasion and/or extrahepatic spread (present vs. absent), etiology (HCV vs. Other) and ECOG (0 vs. 1). |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of Response (DOR) as Assessed by BIRC [16] | ||||||||||||
End point description |
Defined as the time from the first occurrence of a documented objective response until the first documentation of progression or death from any cause, whichever comes first, as determined by the BIRC per RECIST v1.1. Median DOR was estimated using Kaplan-Meier methodology.
ITT Analysis Set. Only participants with best overall response of complete response or partial response confirmed per RECIST v1.1 were included in the analysis, and percentages were based on the number of responders.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through the primary analysis data cut-off date of July 11th, 2022 (up to approximately 55 months)
|
||||||||||||
| Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of Response (DOR) as Assessed by the Investigator [17] | ||||||||||||
End point description |
Defined as the time from the first occurrence of a documented objective response until the first documentation of progression or death from any cause, whichever comes first, as assessed by the investigator per RECIST v1.1. Median DOR was estimated using Kaplan-Meier methodology.
ITT Analysis Set. Only participants with best overall response of complete response or partial response confirmed per RECIST v1.1 were included in the analysis, and percentages were based on the number of responders.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through the study completion data cut-off date of December 14th, 2023 (up to approximately 65 months)
|
||||||||||||
| Notes [17] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Progression (TTP) as Assessed by BIRC [18] | ||||||||||||
End point description |
Defined as the time from the date of randomization to the date of the first objectively documented tumor progression as assessed by the BIRC per RECIST v1.1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Through the primary analysis data cut-off date of July 11th, 2022 (up to approximately 55 months)
|
||||||||||||
| Notes [18] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
TPP by BIRC | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Tislelizumab v Arm B: Sorafenib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
674
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [19] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0859 [20] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.14
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.94 | ||||||||||||
upper limit |
1.38 | ||||||||||||
| Notes [19] - The hazard ratio was derived from a Cox regression model with treatment as a covariate and stratified by geography (Asia vs. EU/US), macrovascular invasion/extrahepatic spread (present vs. absent), etiology (HCV vs. other), and ECOG score (0 vs. 1). [20] - One sided Log-Rank Test stratified by geography (Asia vs EU/US), macrovascular invasion and/or extrahepatic spread (present vs. absent), etiology (HCV vs. Other) and ECOG (0 vs. 1). |
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End point title |
Time to Progression (TTP) as Assessed by the Investigator [21] | ||||||||||||
End point description |
Defined as the time from the date of randomization to the date of the first objectively documented tumor progression as assessed by the investigator per RECIST v1.1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through the study completion data cut-off date of December 14th, 2023 (up to approximately 65 months)
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| Notes [21] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
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Statistical analysis title |
TPP by Investigator | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm A: Tislelizumab v Arm B: Sorafenib
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Number of subjects included in analysis |
674
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.1182 [22] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.12
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.94 | ||||||||||||
upper limit |
1.34 | ||||||||||||
| Notes [22] - One sided Log-Rank Test stratified by geography (Asia vs EU/US), macrovascular invasion and/or extrahepatic spread (present vs. absent), etiology (HCV vs. Other) and ECOG (0 vs. 1). |
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) as Assessed by the Investigator [23] | ||||||||||||
End point description |
Defined as the percentage of participants whose best overall response (BOR) is complete response, partial response, or stable disease per RECIST v1.1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through the study completion data cut-off date of December 14th, 2023 (up to approximately 65 months)
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| Notes [23] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Clinical Benefit Rate (CBR) as Assessed by BIRC [24] | ||||||||||||
End point description |
Defined as the percentage of participants whose best overall response (BOR) is complete response, partial response, or stable disease greater than or equal to 24 weeks in duration, per RECIST v1.1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through the primary analysis data cut-off date of July 11th, 2022 (up to approximately 55 months)
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| Notes [24] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Clinical Benefit Rate (CBR) as Assessed by the Investigator [25] | ||||||||||||
End point description |
Defined as the percentage of participants whose best overall response (BOR) is complete response, partial response, or stable disease greater than or equal to 24 weeks in duration, per RECIST v1.1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through the study completion data cut-off date of December 14th, 2023 (up to approximately 65 months)
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| Notes [25] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Hepatocellular Carcinoma 18 Questions (EORTC QLQ HCC 18) Index Score [26] | ||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-HCC18 is a questionnaire specifically designed to assess health-related quality of life in participants with hepatocellular carcinoma. It includes six symptom scales measuring Fatigue (3 items), Jaundice (2 items), Body Image (2 items), Nutrition (5 items), Pain (2 items), Fever (2 items) and two single items measuring Sex Life and Abdominal Swelling. Participants respond on a scale from 1 = "Not at all" to 4 = "Very Much. Raw scores are transformed into a 0 to 100 scale using linear transformation. The HCC18 Index score is calculated from each of the 6 symptom scales and the 2 single items, and ranges from 0 to 100. Higher scores indicate greater symptom burden or worse quality of life.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Cycles 4 and 6 (Each cycle was 21 days)
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| Notes [26] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
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| Notes [27] - 212 participants were analyzed in Cycle 4 and 160 participants in Cycle 6 [28] - 171 participants were analyzed in Cycle 4 and 134 participants in Cycle 6 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) Global Health Status/Quality of Life Score [29] | ||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-C30 v3.0 is a questionnaire that assesses quality of life of participants with cancer. It includes global health status and quality of life questions related to overall health in which participants respond based on a 7-point scale, where 1 is very poor and 7 is excellent. Raw scores are transformed into a 0 to 100 scale via linear transformation. A higher score indicates better health outcomes. Only participants with data at both baseline and corresponding post-baseline visit are included in the analysis at each time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Cycles 4 and 6 (Each cycle was 21 days)
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| Notes [29] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
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| Notes [30] - 213 participants were analyzed in Cycle 4 and 161 participants in Cycle 6 [31] - 171 participants were analyzed in Cycle 4 and 133 participants in Cycle 6 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the European Quality of Life 5 Dimensions, 5-level (EQ5D-5L) Visual Analogue Scale (VAS) [32] | ||||||||||||||||||
End point description |
The EQ-5D-5L comprises a descriptive module and a Visual Analogue scale (VAS). The EQ VAS measures respondent's self-rated health status on a 0 to 100 scale, with 100 = 'the best health you can imagine' and 0 = 'the worst health you can imagine'. Higher scores on VAS indicate higher health status. Only participants with data at both baseline and corresponding post-baseline visit are included in the analysis at each time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Cycles 4 and 6 (Each cycle was 21 days)
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| Notes [32] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
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| Notes [33] - 213 participants were analyzed in Cycle 4 and 161 were analyzed in Cycle 6. [34] - 170 participants were analyzed in Cycle 4 and 132 were analyzed in Cycle 6. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants With Adverse Events [35] | |||||||||||||||
End point description |
Number of participants with treatment-emergent adverse events (TEAEs) and serious adverse events (SAEs) graded according to the National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0.
The Safety Analysis Set includes all patients randomized and received at least one dose of any study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose to 30 days after the last dose, new anticancer therapy, or the study completion analysis cutoff on December 14th, 2023 (a maximum of 61 months for participants in Arm A and 63 months for participants in Arm B).
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| Notes [35] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was assessed as a primary endpoint in the safety run-in sub-study. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) as Assessed by BIRC [36] | ||||||||||||
End point description |
Defined as the percentage of participants whose best overall response (BOR) is complete response, partial response, or stable disease per RECIST v1.1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through the primary analysis data cut-off date of July 11th, 2022 (up to approximately 55 months)
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| Notes [36] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was not assessed in the safety run-in sub-study. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose to 30 days after last dose, new anticancer therapy, or the study completion analysis cutoff on December 14th, 2023 (a maximum of 61 months for participants in Arm A, 63 months in Arm B, and 64 months in the Safety Run-in sub-study).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Tislelizumab
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Reporting group description |
Participants received 200 mg of intravenous tislelizumab every 3 weeks until intolerable toxicity, withdrawal of consent, or the investigator determined no further benefit from the therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: Sorafenib
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Reporting group description |
Participants received 400 mg of oral sorafenib twice daily until intolerable toxicity, consent withdrawal, or the investigator deemed no further benefit. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Safety Run-In Sub-study
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Reporting group description |
Japanese participants received 200 mg intravenous tislelizumab every 3 weeks to assess preliminary safety and tolerability. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 3% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Sep 2017 |
The primary purpose of this amendment was to incorporate feedback from regulatory authorities, align the protocol with the Sponsor’s new protocol template, clarify items that were inconsistent in the original protocol, and add the new safety run-in substudy for the assessment of preliminary safety in Japanese patients with previously treated HCC. No patient was enrolled under Protocol Amendment 1.0. The major protocol changes and rationale for these changes were as follows:
• Changed objectives/endpoint: to reflect the testing procedure described in the protocol and importance of efficacy endpoints, ORR was moved from primary to secondary objective, and DCR and CBR were moved from exploratory objective to secondary objective.
• Added the safety run-in substudy to the study design to provide a preliminary safety assessment in Japanese patients prior to enrollment in randomized portion of the Phase 3 study (tislelizumab had not previously been administered in Japanese patients).
• Modified inclusion criterion to reflect the PMDA’s request to only enroll Japanese patients who have been previously treated in the safety run-in substudy.
• Modified inclusion criterion to include only patients with Child Pugh A liver function for best assessment of effect in experimental arms.
• Modified stratification factors at randomization to balance the two treatment arms: removed Child Pugh classification (Class A versus Class B); split extrahepatic spread (present versus absent) and macrovascular invasion (present versus absent) into 2 separate strata; added etiology and ECOG.
• Modified inclusion criterion to include patients with moderate renal impairment (creatinine clearance ≥ 30 mL/min by estimated glomerular filtration rate).
• Modified inclusion criterion to enroll patients with better liver synthetic function.
• Modified inclusion criteria to avoid enrollment of any patients who may be concurrently pregnant. |
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03 Oct 2017 |
The primary purpose of this amendment was to incorporate feedback from the BGB-A317-301 steering committee that further refined study eligibility to (1) avoid barriers to enrollment and (2) exclude patients whose underlying medical condition or disease status would be unfavorable for
the administration of study drug. It also clarified the safety management of immune-mediated adverse events (imAEs) and any inconsistencies between the main protocol and the Japan safety run-in substudy protocol. No patient was enrolled under Protocol Amendment 2.0. The major protocol changes and rationale for these changes were as follows:
• Modified inclusion criterion and removed requirement for continuous HCV treatment to align as per recommendation from American Association for the Study of Liver Disease on the treatment and management of patients with HCV infection.
• Modified exclusion criterion to exclude enrollment of patients whose underlying medical condition or disease status would have been unfavorable for the administration of study drug.
• Modified exclusion criterion since extrahepatic spread of HCC to the central nervous system is very uncommon and assessment with MRI/CT scan ought to be conducted based on clinical signs/symptoms. |
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18 Oct 2017 |
The primary purpose of this amendment was to incorporate feedback from the FDA regarding safety monitoring for potential imAEs after administration of BGB-A317. The major protocol changes and rationale for these changes were as follows:
• Removed the statement that follow-up of all drug-related SAEs and imAEs be stopped at initiation of subsequent anticancer therapy to be able to capture all possible delayed imAEs. The protocol was modified to ensure that the safety follow-up period was ≥ 90 days for all patients on the BGB-A317 arm, regardless of initiation of subsequent anticancer therapy.
• Added eye exams and visual acuity testing conducted by a specialist at baseline and every 4 months for all patients, inclusive of optical coherence tomography or an appropriate similar diagnostic test to monitor for potential ocular toxicities that have been associated with PD-1 inhibitors as a class. |
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28 Jun 2018 |
The primary purpose of this amendment was to merge language from the country-specific Protocol Amendments 3.1 (Japan) and 3.4 (Germany), as well as to incorporate feedback from the FDA. The major protocol changes and rationale for these changes were as follows:
• Incorporated changes from the Japan specific amendment 3.1 in the Japan substudy based on feedback from the Japan PMDA (details are provided below in the description of Protocol Amendment 3.1)
• Incorporated changes from the Germany-specific Protocol Amendment 3.4 in the main study from the Paul-Ehrlich-Institut (details are provided below in the description of Protocol Amendment 3.4)
• Incorporated measures to further decrease the potential risk for hepatitis viral reactivation based on feedback from the FDA
• Added a new appendix which specified Chinese herbal medications that were not allowed during study treatment |
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11 May 2020 |
The primary purpose of this amendment was to revise the statistical assumptions (ie, HR, stopping boundaries) for the interim analysis of the primary endpoint (OS) based on available published data. Based on the revised assumptions, the timing for the interim analysis of OS was delayed from 75% (ie, 378 deaths) until approximately 80% (ie, 403 deaths) of the targeted number of OS events (approximately 504 deaths) had occurred. The planned futility analysis at interim was removed. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30969136 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37796513 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/39435268 |
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