Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Anamorelin HCl for the Treatment of Malignancy Associated Weight Loss and Anorexia in Adult Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
Summary
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EudraCT number |
2018-002926-22 |
Trial protocol |
HU BG IT RO |
Global end of trial date |
11 Feb 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 Apr 2024
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First version publication date |
12 Apr 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ANAM-17-20
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03743051 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Helsinn Healthcare SA
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Sponsor organisation address |
Via Pian Scairolo 9, 6912 Pazzallo-Lugano, Switzerland,
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Public contact |
Florin Muraru, Helsinn Healthcare SA, +41 91985 21 21, Florin.Muraru@helsinn.com
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Scientific contact |
Florin Muraru, Helsinn Healthcare SA, +41 91985 21 21, Florin.Muraru@helsinn.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Feb 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
11 Feb 2023
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 Feb 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate superiority of anamorelin HCl vs placebo on the gain in body weight and improvement in anorexia symptoms.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in full compliance with the principles of the "Declaration of Helsinki" (as amended in the Ninth revision, 64th meeting, Fortaleza) [World Medical Association, 2013], and the International Council for Harmonisation (ICH) guidelines. Before undertaking any study-related procedures with patients, the purpose and nature of the study, as well as possible adverse effects, were explained to them in understandable terms, and written informed consent was obtained from each individual. Each ICF was to be appropriately signed and dated by the patient and the person obtaining the consent. Each patient was to receive a copy of the signed ICF.
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Background therapy |
None | ||
Evidence for comparator |
Not applicable | ||
Actual start date of recruitment |
05 Mar 2019
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 93
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 56
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 23
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Worldwide total number of subjects |
318
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EEA total number of subjects |
188
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
156
|
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From 65 to 84 years |
159
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were enrolled at a total of 46 study sites in Bulgaria (4 sites), Hungary (5 sites), Italy (5 sites), Romania (6 sites), Russia (10 sites), Serbia (5 sites), and USA (11 sites). First Patient Enrollment (date of randomization) was on 05MAR2019. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
This study included adults ≥18 years of age with advanced NSCLC, a body mass index (BMI) <20kg/m^2, involuntary weight loss of >2% within 6 months prior to Screening, and anorexia. A total of 374 patients were screened; 56 patients were screen failures; 318 patients were randomized to anamorelin and placebo (159 patients in each group). | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
This was a double-blind study. The blinding of the study drugs was guaranteed by the use of anamorelin HCl film-coated tablets and matching placebo tablets. Patients were randomized using the Interactive Web Response System (IWRS). Any unblinding of the study treatment was performed using the IWRS.
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Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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100 mg Anamorelin HCl | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Anamorelin HCl 100 mg film-coated tablets taken orally once daily while fasting for a total of 24 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Anamorelin HCl
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Anamorelin HCl 100 mg film-coated tablets were to be taken orally once daily while fasting at least 1 hour before the first meal of the day for a total of 24 weeks.
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo matching film-coated tablets taken orally once daily while fasting for a total of 24 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Placebo matching film-coated tablets were to be taken orally once daily while fasting at least 1 hour before the first meal of the day for a total of 24 weeks.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
100 mg Anamorelin HCl
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Reporting group description |
Anamorelin HCl 100 mg film-coated tablets taken orally once daily while fasting for a total of 24 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo matching film-coated tablets taken orally once daily while fasting for a total of 24 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Intent-to-Treat (ITT) Set
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The ITT Set included all randomized patients and was analyzed as per planned treatment.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
100 mg Anamorelin HCl
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Reporting group description |
Anamorelin HCl 100 mg film-coated tablets taken orally once daily while fasting for a total of 24 weeks | ||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Placebo matching film-coated tablets taken orally once daily while fasting for a total of 24 weeks | ||
Subject analysis set title |
Intent-to-Treat (ITT) Set
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
The ITT Set included all randomized patients and was analyzed as per planned treatment.
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End point title |
Mean change from baseline in body weight over 12 weeks | ||||||||||||
End point description |
The co-primary efficacy endpoint was mean change from baseline in body weight (kg) over 12 weeks in the anamorelin HCl group versus placebo group. Mean change was computed as sum of the changes from baseline over 12 weeks by the time of the last assessment (either week 12 or before in case of death), and then divided by the number of assessments (observed or imputed) from baseline up to the time of the last assessment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Mean change from baseline over 12 weeks.
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Statistical analysis title |
Co-primary analysis: body weight | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The Multiple Imputation process (N=100) was performed leading to least squares mean (LSM) and standard error (SE) estimates using the ANOVA model (including treatment group and the 3 stratification factors at randomization as categorical covariates). The estimates were pooled using Rubin rule, with corresponding p-value for difference between treatment groups. The 95% confidence interval (CI) was calculated for each treatment group and for the pooled difference between the groups.
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Comparison groups |
100 mg Anamorelin HCl v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
318
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
1.345
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.718 | ||||||||||||
upper limit |
1.971 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.32
|
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End point title |
Mean change from baseline in 5-IASS over 12 weeks | ||||||||||||
End point description |
The co-primary efficacy endpoint was mean change from baseline in 5-item Anorexia Symptom Subscale (5-IASS) (points) over 12 weeks in the anamorelin HCl group versus placebo group. Mean change was computed as sum of the changes from baseline over 12 weeks by the time of the last assessment (either week 12 or before in case of death), and then divided by the number of assessments (observed or imputed) from baseline up to the time of the last assessment.
FAACT-A/CS (Functional Assessment Anorexia Cachexia Therapy) is a 12-item measure of patients’ perceptions of anorexia/cachexia symptoms and concerns. From this questionnaire, the 5-item section referring to anorexia symptoms (i.e., “good appetite,” “interest in food drops,” “food tastes unpleasant,” “get full quickly,” and “difficulty eating rich/heavy foods”) was used to assess 5-IASS. The range of possible scores is 0-20. Higher scores indicate lower levels of symptom burden.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Mean change from baseline over 12 weeks.
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Statistical analysis title |
Co-primary analysis: 5-IASS | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The Multiple Imputation process (N=100) was performed leading to least squares mean (LSM) and standard error (SE) estimates using the ANOVA model (including treatment group and the 3 stratification factors at randomization as categorical covariates). The estimates were pooled using Rubin rule, with corresponding p-value for difference between treatment groups. The 95% confidence interval (CI) was calculated for each treatment group and for the pooled difference between the groups.
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Comparison groups |
Placebo v 100 mg Anamorelin HCl
|
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Number of subjects included in analysis |
318
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1514 | ||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.622
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.228 | ||||||||||||
upper limit |
1.472 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.434
|
|
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End point title |
Duration of treatment benefit (weeks) from baseline over 12 weeks in body weight (≥0 kg) | ||||||||||||
End point description |
The duration of treatment benefit (weeks) over 12 weeks was measured as the period, or the sum of the periods, over 12 weeks (or less in case of death), in which the patient observed a change from baseline in body weight of ≥0 kg.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Duration of treatment benefit from baseline over 12 weeks.
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Statistical analysis title |
Duration of treatment benefit: body weight ≥0 kg | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The Multiple Imputation process (N=100) was performed leading to least squares mean (LSM) and standard error (SE) estimates using the ANOVA model (including treatment group and the 3 stratification factors at randomization as categorical covariates). The estimates were pooled using Rubin rule, with corresponding p-value for difference between treatment groups. The 95% confidence interval (CI) was calculated for each treatment group and for the pooled difference between the groups.
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||||||||||||
Comparison groups |
100 mg Anamorelin HCl v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
318
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
2.41
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
1.367 | ||||||||||||
upper limit |
3.453 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Dispersion value |
0.532
|
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End point title |
Duration of treatment benefit (weeks) from baseline over 12 weeks in body weight (≥1.5 kg) | ||||||||||||
End point description |
The duration of treatment benefit (weeks) over 12 weeks was measured as the period, or the sum of the periods, over 12 weeks (or less in case of death), in which the patient observed a change from baseline in body weight of ≥1.5 kg.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Duration of treatment benefit from baseline over 12 weeks.
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Statistical analysis title |
Duration of treatment benefit: body weight ≥1.5 kg | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The Multiple Imputation process (N=100) was performed leading to least squares mean (LSM) and standard error (SE) estimates using the ANOVA model (including treatment group and the 3 stratification factors at randomization as categorical covariates). The estimates were pooled using Rubin rule, with corresponding p-value for difference between treatment groups. The 95% confidence interval (CI) was calculated for each treatment group and for the pooled difference between the groups.
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Comparison groups |
100 mg Anamorelin HCl v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
318
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0057 | ||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
1.336
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.388 | ||||||||||||
upper limit |
2.284 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.484
|
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End point title |
Duration of treatment benefit (weeks) from baseline over 12 weeks in 5-IASS (≥0 points) | ||||||||||||
End point description |
The duration of treatment benefit (weeks) over 12 weeks was measured as the period, or the sum of the periods, over 12 weeks (or less in case of death), in which the patient observed a change from baseline in 5-IASS of ≥0 points.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Duration of treatment benefit from baseline over 12 weeks.
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Statistical analysis title |
Duration of treatment benefit: 5-IASS ≥0 points | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The Multiple Imputation process (N=100) was performed leading to least squares mean (LSM) and standard error (SE) estimates using the ANOVA model (including treatment group and the 3 stratification factors at randomization as categorical covariates). The estimates were pooled using Rubin rule, with corresponding p-value for difference between treatment groups. The 95% confidence interval (CI) was calculated for each treatment group and for the pooled difference between the groups.
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||||||||||||
Comparison groups |
100 mg Anamorelin HCl v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
318
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0108 | ||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
1.027
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.238 | ||||||||||||
upper limit |
1.816 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.403
|
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End point title |
Duration of treatment benefit (weeks) from baseline over 12 weeks in 5-IASS (≥3 points) | ||||||||||||
End point description |
The duration of treatment benefit (weeks) over 12 weeks was measured as the period, or the sum of the periods, over 12 weeks (or less in case of death), in which the patient observed a change from baseline in 5-IASS of ≥3 points.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Duration of treatment benefit from baseline over 12 weeks.
|
||||||||||||
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Statistical analysis title |
Duration of treatment benefit: 5-IASS ≥3 points | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The Multiple Imputation process (N=100) was performed leading to least squares mean (LSM) and standard error (SE) estimates using the ANOVA model (including treatment group and the 3 stratification factors at randomization as categorical covariates). The estimates were pooled using Rubin rule, with corresponding p-value for difference between treatment groups. The 95% confidence interval (CI) was calculated for each treatment group and for the pooled difference between the groups.
|
||||||||||||
Comparison groups |
100 mg Anamorelin HCl v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
318
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.2605 | ||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.535
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.397 | ||||||||||||
upper limit |
1.466 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.475
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) were collected from the time of Informed Consent signature through Day 183 (+3) days post study drug administration on Day 1.
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Adverse event reporting additional description |
SAE section reports treatment-emergent SAEs.
Non-serious AEs were not summarized. Non-serious AE section reports all treatment-emergent AEs (non-serious TEAEs and treatment-emergent SAEs).
AEs were analyzed using the Safety Set, which included all patients who received any study drug and was analyzed as per actual treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22
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Reporting groups
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Reporting group title |
100 mg Anamorelin HCl
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Reporting group description |
Anamorelin HCl 100 mg film-coated tablets taken orally once daily while fasting for a total of 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo matching film-coated tablets taken orally once daily while fasting for a total of 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Oct 2018 |
Protocol v2.0 (Amendment 1):
● To provide details on the sensitivity and supportive analyses of the primary efficacy endpoint.
● To clarify the computation of some QoL scores.
● The endpoint “Change in FAACT total score from baseline to Week 9” was changed from an exploratory endpoint to a secondary endpoint. |
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04 Feb 2019 |
Protocol v3.0 (Amendment 2):
● Methylphenidate was removed because this drug may induce reduction of appetite; therefore, it was not consistent with Exclusion Criterion #5.
● The term “medical” was removed because the Sponsor did not want to differentiate between medical and recreational marijuana. Marijuana had to be avoided independently of the intended use, i.e., medical or recreational.
● Blinding procedure was clarified according to a specific request by the German Ministry of Health about identical Clinical Study Protocol ANAM-17-21.
● Duration of contraception period was specified for completeness of information.
● Vital signs measurements were reported consistently throughout the entire protocol where applicable.
● Pregnancy reporting and related follow-up was extended to the female partner of male patients in the study for clarification and accurate follow-up. |
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22 Mar 2021 |
Protocol v4.0 (Amendment 3):
● Section 1.5 of the study protocol provides a rationale for the amendment: “Further to FDA advice obtained on the primary endpoints analysis, the Sponsor re-defined the primary efficacy endpoints to duration of treatment benefit from baseline to Week 12 for body weight and anorexia (5-IASS). Based on this new approach a re-definition of the secondary and exploratory endpoints was also included. In order to measure duration of treatment benefit, a definition of a threshold of the relevant changes in body weight and anorexia (5-IASS) was needed. To determine clinically meaningful thresholds for body weight, similarly to what was currently planned for anorexia, the Sponsor was to use an anchor-based method using PGIS and PGIC as anchors.”
● Assessment of primary and secondary endpoints was shifted from Week 9 to Week 12.
● An estimand approach based on ICH E9(R1) was introduced to handle data in case of study drug discontinuation and death. The section on statistics was entirely rewritten to account for the changed primary, secondary, and exploratory endpoints. This included expanded considerations on sample size, missing data, and multiplicity, formulation of new hypotheses for primary, supportive, and secondary efficacy analyses, specification of analysis models for exploratory efficacy endpoints, specification of process order, i.e., first threshold determination then unblinding, and determination of the clinically meaningful responder threshold in weight change in a new section.
● Specified the visit considered as end of study regarding overall survival.
● Specified use of corticosteroids and prohibited medication as beta-blockers, and olanzapine and mirtazapine during study.
● Added a more detailed description of assessment instruments PGIS and PGIC considering added questionnaires on weight perception.
● Clarified role of Investigator for CT procedures. |
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03 Sep 2021 |
Protocol v4.A (Amendment 4.A):
● Further to FDA advice obtained on the primary endpoints analysis, the Sponsor re-defined the primary efficacy endpoints to duration of treatment benefit from baseline to Week 12 for body weight and anorexia (5-IASS). Based on this new approach, a re-definition of the secondary and exploratory endpoints was also included.
● Methods were added to determine clinically meaningful thresholds for body weight increase and anorexia symptoms improvement through patient interviews conducted within 14 days after Week 12 (Visit 6). Up to 50 interviews were planned to be conducted with patients only in selected countries.
● The SF-12 questionnaire was added, which was to be used to collect QoL assessments. This was administered to patients at Week 1 (Visit 2), Week 6 (Visit 4), and Week 12 (Visit 6). The questionnaire was to be administered to patients only in selected countries, and was to be evaluated outside the study following a dedicated analysis plan. |
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13 Jul 2022 |
Protocol v5.0 (Amendment 4) and v5.A (Amendment 5.A):
● During the course of the study, an error was discovered in the algorithm used to determine the statistical power for the evaluation of the duration of treatment benefit from baseline to Week 12 for body weight and anorexia (5-IASS) co-primary endpoints. Corrected calculations revealed that each trial, with the current planned sample size of 316 patients, would be underpowered for the 5-IASS endpoint. Based on corrected simulations and calculations, obtaining an acceptable power would require at least doubling the sample size. At the current stage of the studies, such a huge change in sample size would be of great impact for cachectic cancer patients who are currently looking at anamorelin as the only promising investigational agent in development for treating the 2 important unmet needs of malignancy associated weight loss and anorexia and hoping in its prompt approval. The Sponsor endorses the importance of having 2 adequate and well controlled trials, each achieving statistical significance. To achieve proper power for the analysis of the 5-IASS co-primary endpoint, the Sponsor decided to perform the analysis by adopting the same methodological approach and same variables, i.e., 2 co-primary endpoints, still keeping body weight and 5-IASS as efficacy variables; however, measuring the mean change from baseline in replacement of the duration of treatment benefit, as defined based on scientific and clinical experts’ feedback and confirmed as a feasible endpoint by sample size calculations. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |