Clinical Trial Results:
A Double-Blind, Randomized Phase III Study Evaluating the Efficacy and Safety of Sorafenib Compared to Placebo in Locally Advanced/Metastatic RAI-Refractory Differentiated Thyroid Cancer
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Summary
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EudraCT number |
2009-012007-25 |
Trial protocol |
DE GB ES IT NL FR DK SE BE AT SK BG |
Global end of trial date |
30 Aug 2017
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
17 Feb 2019
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First version publication date |
30 Aug 2018
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
14295
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00984282 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bayer AG
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Sponsor organisation address |
Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkusen, Germany, D-51368
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Public contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
30 Aug 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
30 Aug 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this phase III study in subjects with differentiated thyroid cancer (papillary, follicular, Hurthle cell carcinoma) who are refractory to radioactive iodine treatment is to compare the treatment groups in terms of progression free survival (PFS) evaluated by the Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) criteria.
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Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local legal and regulatory requirements. The study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization guideline E6: Good Clinical Practice. Before entering the study, the informed consent form was read by and explained to all subjects. Participating subjects signed informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Oct 2009
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy, Ethical reason, Regulatory reason, Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
5 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 97
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 56
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 29
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Saudi Arabia: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 40
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 43
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 67
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 39
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 83
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Worldwide total number of subjects |
556
|
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EEA total number of subjects |
334
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
310
|
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From 65 to 84 years |
242
|
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85 years and over |
4
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
Study was conducted at 81 study centers in Austria, Belgium, Bulgaria, China, Germany, Denmark, Spain, France, United Kingdom, Italy, Japan, Republic of Korea, Netherlands, Poland, Russia, Saudi-Arabia, Sweden and United States between 15 Oct 2009 (first subject first visit) and 30 Aug 2017 (last subject last visit) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 556 subjects were screened. 137 subjects failed screening. 419 subjects were randomized but 2 subjects who did not meet the eligibility criteria were erroneously randomized to sorafenib, these subjects were never treated and were subsequently rescreened and randomized to placebo. 417 subjects were assigned to treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Double blind treatment
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 2 tablets of Sorafenib (2×200 mg) orally twice daily (12 hours apart without food), 28 days comprise a cycle | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sorafenib
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Investigational medicinal product code |
BAY43-9006
|
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Other name |
Nexavar
|
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Sorafenib 400 mg will be administered orally, twice daily (approximately every 12 hours).
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 2 tablets of Sorafenib-matching placebo orally twice daily (12 hours apart without food), 28 days comprise a cycle | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Placebo (2 tablets) will be administered orally, twice daily (approximately every 12 hours).
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Not all subjects completing double blinded treatment received Open-label treatment. |
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Period 2
|
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Period 2 title |
Open-label treatment
|
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
DB sorafenib first, then option of OL sorafenib treatment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 2 tablets of Sorafenib (2×200 mg) orally twice daily (12 hours apart without food), 28 days comprise a cycle. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sorafenib
|
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Investigational medicinal product code |
BAY43-9006
|
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Other name |
Nexavar
|
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Sorafenib 400 mg will be administered orally, twice daily (approximately every 12 hours).
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|
Arm title
|
DB placebo first, then option of OL sorafenib treatment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants on placebo who switched to sorafenib, received sorafenib 400 mg (2 x 200 mg) orally twice daily, 28 days comprise a cycle. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sorafenib
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BAY43-9006
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Nexavar
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Sorafenib 400 mg will be administered orally, twice daily (approximately every 12 hours).
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| Notes [2] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Not all enrolled subjects received treatment. Only treated subjects were included in the baseline period. |
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Period 3
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Period 3 title |
Long term follow-up
|
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
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Arm title
|
DB sorafenib first, then option of OL sorafenib treatment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants entered long-term follow-up if terminated double-blind or open-label periods | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
|
DB placebo first, then option of OL sorafenib treatment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants entered long-term follow-up if terminated double-blind or open-label periods | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006)
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Reporting group description |
Participants received 2 tablets of Sorafenib (2×200 mg) orally twice daily (12 hours apart without food), 28 days comprise a cycle | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants received 2 tablets of Sorafenib-matching placebo orally twice daily (12 hours apart without food), 28 days comprise a cycle | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006)
|
||
Reporting group description |
Participants received 2 tablets of Sorafenib (2×200 mg) orally twice daily (12 hours apart without food), 28 days comprise a cycle | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Participants received 2 tablets of Sorafenib-matching placebo orally twice daily (12 hours apart without food), 28 days comprise a cycle | ||
Reporting group title |
DB sorafenib first, then option of OL sorafenib treatment
|
||
Reporting group description |
Participants received 2 tablets of Sorafenib (2×200 mg) orally twice daily (12 hours apart without food), 28 days comprise a cycle. | ||
Reporting group title |
DB placebo first, then option of OL sorafenib treatment
|
||
Reporting group description |
Participants on placebo who switched to sorafenib, received sorafenib 400 mg (2 x 200 mg) orally twice daily, 28 days comprise a cycle. | ||
Reporting group title |
DB sorafenib first, then option of OL sorafenib treatment
|
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Reporting group description |
Participants entered long-term follow-up if terminated double-blind or open-label periods | ||
Reporting group title |
DB placebo first, then option of OL sorafenib treatment
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||
Reporting group description |
Participants entered long-term follow-up if terminated double-blind or open-label periods | ||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set (FAS)
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Full Analysis Set (FAS). The primary population for efficacy analysis was the FAS. The FAS was identical to the intent-to-treat (ITT) population, which was defined as all randomized participants. Participants were analyzed as randomized.
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Subject analysis set title |
Per protocol set (PPS)
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Per protocol set (PPS). A participant was included in the PPS if he/she was randomized and was evaluable for tumor response based on imaging data, had exposure to study medication, and had no major protocol deviations.
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Subject analysis set title |
Pharmacokinetic (PK) analysis set
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Pharmacokinetic (PK) analysis set=participants with PK data collected after 14 days of uninterrupted and unmodified dosing of sorafenib. If an interruption occurred within 14 days prior to the sample, no doses may be missed for 3 days prior to the sample, and no more than 3 doses could be missed 4 to 14 days prior to the sample collection date.
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End point title |
Progression-free survival (PFS) based on central assessment incl. clinical progression due to bone irradiation | ||||||||||||
End point description |
PFS=time from randomization to first observed disease progression (radiological according to central assessment or clinical due to bone irradiation, whichever is earlier), or death due to any cause, if death occurred before progression. Progression was assessed by RECIST criteria, version 1.0, modified for bone lesions. PFS for participants without disease progression or death at the time of analysis or unblinding were censored at the last date of tumor assessment before unblinding. Participants with no tumor evaluation after baseline were censored at Day 1. PD (Progression Disease)=At least a 20% increase in sum of longest diameters (LD) of measured lesions taking as reference the smallest sum LD on study since the treatment started or the appearance of 1 or more new lesions. New lesions also constituted PD. In exceptional circumstances, unequivocal progression of a nonmeasured lesion may have been accepted as evidence of disease progression in participants with measurable disease.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Final analysis to be performed when approximately 267 progression-free survival events (centrally assessed) had occurred, study duration approximately three years
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| Notes [1] - FAS [2] - FAS |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The two treatment groups were compared using a stratified one-sided log rank test with an overall alpha of 0.01 stratified by age group and region. The null hypothesis that both treatment arms have the same PFS distribution will be tested against the alternative hypothesis that the distribution of PFS times in the sorafenib arm is different from the control arm according to the Lehmann alternative, which is equivalent to the assumption of proportional hazards of the treatment arms.
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Comparison groups |
Placebo v Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
417
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Log Rank | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
417
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.587
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.454 | ||||||||||||
upper limit |
0.758 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the time (days) from date of randomization to date of death due to any cause. Subjects still alive at the time of analysis were censored at their date of last contact. Since the median value could not be estimated due to censored data, the percentage of participants who died is presented.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization of the first subject until the database cut-off (30 AUG 2017), study duration approximately eight years
|
||||||||||||
|
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| Notes [3] - FAS [4] - FAS |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
417
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.2892 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
417
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.928
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.713 | ||||||||||||
upper limit |
1.208 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to progression (TTP) based on central assessment incl. clinical progression due to bone irradiation | ||||||||||||
End point description |
Time to progression was defined at the time (days) from randomization to progression (based on central assessment [radiological and clinical progression due to bone irradiation])
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization of the first subject until the database cut-off (31 Aug 2012), study duration approximately three years
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [5] - FAS [6] - FAS |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
417
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
417
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.557
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.429 | ||||||||||||
upper limit |
0.724 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Disease control rate (DCR) based on central assessment | ||||||||||||
End point description |
Disease control rate was defined as the proportion of subjects whose best response was complete response (CR), partial response (PR), or stable disease (SD). Per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria, CR and PR were to be confirmed by another scan at least 4 weeks later; SD had to be documented at least 4 weeks after date of randomization. CR = Disappearance of all clinical and radiological evidence of tumor (both target and no-target). PR = At least a 30% decrease in the sum of LD of target lesions taking as reference the baseline sum. SD = steady state of disease which is neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization of the first subject until the database cut-off (31 Aug 2012), study duration approximately three years
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [7] - PPS [8] - PPS |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
397
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.0015 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Difference of response rates | ||||||||||||
Point estimate |
11.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
3.9 | ||||||||||||
upper limit |
19.4 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Response rate based on central assessment | ||||||||||||
End point description |
Response rate was defined as the proportion of subjects whose best response was CR or PR. Per RECIST, CR and PR was to be confirmed by another scan at least 4 weeks later. CR = Disappearance of all clinical and radiological evidence of tumor (both target and no-target). PR = At least a 30% decrease in the sum of LD of target lesions taking as reference the baseline sum.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization of the first subject until the database cut-off (31 Aug 2012), study duration approximately three years
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [9] - PPS [10] - PPS |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Sorafenib (Nexavar, BAY43-9006) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
397
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in response rate | ||||||||||||
Point estimate |
11.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
7 | ||||||||||||
upper limit |
16.5 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of response (DOR) based on central assessment | ||||||||||||
End point description |
Duration of response was defined as the time from the first documented objective response of PR or CR, whichever was noted earlier, to disease progression or death (if death occurred before progression was documented). CR = Disappearance of all clinical and radiological evidence of tumor (both target and no-target). PR = At least a 30% decrease in the sum of LD of target lesions taking as reference the baseline sum.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization of the first subject until the database cut-off (31 Aug 2012), study duration approximately three years
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [11] - FAS [12] - only one subject with PR. 99999 stands for NA. FAS |
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Maximum percent reduction in target lesion size based on central assessment | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The magnitude of change from baseline in target lesion size in evaluable participants with scans was determined.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From randomization of the first subject until the database cut-off (31 Aug 2012), study duration approximately three years
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| Notes [13] - PPS [14] - PPS |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
AUC(0-12h),ss (area under the concentration time curve from time 0 to 12 hours at steady state) [15] | ||||||||
End point description |
Sorafenib AUC(0-12h),ss (area under the concentration time curve from time 0 to 12 hours at steady state) was estimated from the steady state plasma concentration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
A single pharmacokinetic plasma sample was collected at steady state (after 14 days of uninterrupted, unmodified sorafenib dosing)
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| Notes [15] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only subjects who received sorafenib treatment in double blind period were included in PK analysis. |
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| Notes [16] - Pharmacokinetic (PK) analysis set |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
After signing the informed consent until the database cut-off 30 AUG 2017, study duration approximately eight years.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Sorafenib (Double Blind Only)
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Reporting group description |
Reporting Group 1: Participants received 2 tablets of Sorafenib (2x200 mg) orally twice daily (12 hours apart without food), 28 days comprise a cycle. Data were collected from randomization to the end of double blind period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (Double Blind Only)
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Reporting group description |
Reporting Group 2: Participants received 2 tablets of Sorafenib-matching placebo orally twice daily (12 hours apart without food), 28 days comprise a cycle. Data were collected from randomization to the end of double-blind period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sorafenib, Open Label Only (Sorafenib continued)
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Reporting group description |
Reporting Group 3: Participants on sorafenib who continued OL sorafenib treat., received sorafenib 400 mg (2 x 200 mg) orally twice daily, 28 days comprise a cycle. Data were collected from the start of OL period to the data cutoff on 31 Aug | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo, Open Label Only (Switch to Sorafenib)
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Reporting group description |
Reporting Group 3: Participants on placebo who switched to sorafenib, received sorafenib 400 mg (2 x 200 mg) orally twice daily, 28 days comprise a cycle. Data were collected from the start of open label period to the data cutoff on 31 Aug 20 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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12 Jun 2009 |
Protocol amendment 1, dated 01 JUL 2009, introduced the following key changes:
• Clarified ambiguous wording that did not take into account certain elements of clinical practice
• Some inclusion criteria of the protocol were revised to allow enrollment of appropriate patients for the indication studied. |
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12 Aug 2009 |
Protocol amendment 2, 12 AUG 2009, implemented the US Food and Drug Administration’s recommendations after the End-of-Phase-2 Meeting. These included:
• A change in the definition of RAI refractory
• Changes in secondary efficacy endpoints (to OS as the first secondary endpoint, and the addition of DoR as a secondary endpoint)
• The measurement of total T3 instead of fT3
• Removal of the requirement for urine samples for pharmacogenetic biomarker analysis. |
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15 Mar 2010 |
Protocol amendment 4, 15 MAR 2010, revised the following:
• The inclusion and exclusion criteria were updated to clarify contraception, pregnancy, and breastfeeding requirements
• Specification of permitted doses of dexamethasone as well as consistency throughout the protocol of permitted/not-permitted concomitant medications was made.
• A criterion for re-screening was added to specify how to handle subjects who had previously failed screening but were later eligible.
• Study procedures were revised, including study removal criteria language, dose modifications, blood pressure measurements, cycle numbers and assessments, the requirement for FDG-PET scan at screening, and the study flow chart Revisions and additions were made in biomarkers and genetic testing. |
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09 Dec 2010 |
Protocol amendment 7, 09 DEC 2010, clarified or revised the following:
• The definition of cycle length was redefined to the beginning of the cycle when the specific treatment course changes (e.g., when the blinded phase becomes the open-label phase)
• An inclusion criterion was added to specify that subjects with poorly differentiated and other thyroid variants (eg, Insular, tall cell) were eligible for the study provided that the histology had no medullary differentiation nor anaplastic features.
• Text was changed to specify that the use of biologic response modifiers were prohibited within 21 days of randomization, not 21 days of study entry.
• Clarification was added to the inclusion criterion requiring subjects to have progression within 14 months that the progression was prior to 14 months of enrolment
• In the definition of RAI refractory subjects in the inclusion criteria, specification was added that the post-radioactive-iodine scan could have been a diagnostic or therapeutic whole body scan.
• An exception was added to the reason that subjects may be discontinued from study treatment if there is an interruption in study drug administration for more than 30 days (ie, if the interruption was due to PD that required interventions that precluded the use of sorafenib in the open-label phase [e.g., radiotherapy or surgery], the subject was permitted to continue on the study upon agreement between the investigator and the sponsor).
• The dosing regimen and modifications to dosing were clarified.
• Clarification on blood pressure monitoring of unblinded subjects was made.
• Clarification on prior and concomitant therapy for long-term follow-up and survival subjects was made.
• It was erroneously stated that the baseline CT/MRI scan was required prior to enrollment. It was corrected to state that the scan was required 28 days prior to randomization.
(Continued) |
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09 Dec 2010 |
(Continued) Protocol amendment 7, 09 DEC 2010, clarified or revised the following:
Text was added to allow up to 3 extra days added for randomization after signing informed consent in the event that the 28th day was on a weekend or was a holiday
• A correction was made that study drug and the blood pressure monitoring form was distributed after randomization, not before.
• Clarification was made that laboratory assessments were not required on day 1 of cycle 1
• Text was added to allow a subject who discontinued study drug, but did not progress, to continue with tumor assessments and survival assessments if he/she was in the long-term follow-up period
• Clarification was added to specify that there is continued monitoring for subjects who discontinued study treatment but did not hit any study endpoint.
• Clarification was made to the study flow chart that height was not required at the EOT visit and imaging tumor assessment were every 56 days during the follow-up. |
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24 Aug 2011 |
Protocol amendment 8, 24 AUG 2011, clarified or revised the following:
• Increase the sample size of randomized subjects
• Distinguish the primary endpoint analysis from the end of the study
• Clarify that curable skin malignancies do not require removal from study
• Clarify the definition of non-radiographically defined progression that can qualify for open-label crossover eligibility
• Revise PK analysis methodology. |
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26 Feb 2013 |
Protocol amendment 9, 26 FEB 2013, clarified or revised the following:
• Study procedures to be used following the primary completion date of the study, in order to enable subjects to receive treatment with sorafenib, if deemed appropriate by the investigator, and continue to be evaluated
• Give subjects the opportunity to benefit from sorafenib treatment, minimize protocol deviations by clarification of procedures, and enable a more comprehensive evaluation of the efficacy of sorafenib for the treatment of thyroid cancer
• Clarify the methods used to address the potential bias in the estimate of the treatment effect for OS due to crossover, with reference to the statistical analysis plan, as these correction methods would also be used for the follow-up OS analysis. |
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10 Jan 2014 |
Protocol amendment 10, 10 JAN 2014, revised and clarified the study procedures following the primary completion date of the study:
• Lower the required tumor assessments from every 2 months to at the investigator’s discretion, up to a threshold of at least one tumor assessment per year
• Guidance for use of dose modification was added
• Skin toxicity criteria were clarified to include that an occurrence can be any grade of the AE
• Statistical analysis methodology for the event-driven overall survival analysis was added
• Collection of the genetic plasma sample was removed
• Text revised to state the AUCs would also be confirmed by population PK modelling. |
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21 Jul 2015 |
Protocol amendment 11, 21 JUL 2015, clarified or revised the following:
• The Food and Drug Administration (FDA) agreed that it would be sufficient to conduct the final survival analysis with only 210 death events
• Text was added indicating that the study will terminate when the final overall survival event number is reached
• All subjects receiving clinical benefit of the study drug were assured to have continued access to it even beyond study closure. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26370187 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24768112 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21834960 |
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