Clinical Trial Results:
A Randomized, Placebo-Controlled, Blind-Start, Single-Crossover Phase 3 Study to Assess the Efficacy and Safety of UX003 rhGUS Enzyme Replacement Therapy in Patients with MPS VII
Summary
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EudraCT number |
2014-005638-71 |
Trial protocol |
Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
04 May 2016
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
20 Nov 2018
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First version publication date |
23 Jul 2017
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
UX003-CL301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02230566 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Ultragenyx Pharmaceutical Inc
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Sponsor organisation address |
60 Leveroni Court, Novato, United States, 94949
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Public contact |
Robert Hostutler, Sr. Clinical Program Manager, Clinical Operations, 1 4154838148, rhostutler@ultragenyx.com
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Scientific contact |
Christine Haller, MD, VP, Drug Safety and Pharmacovigilance, 1 4154838937, challer@ultragenyx.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001540-PIP01-13 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 May 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 May 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
In the European Union (EU) and rest of world, efficacy of UX003 in mucopolysaccharidosis VII MPS VII subjects is determined by the percent reduction of urinary glycosaminoglycan (uGAG) excretion after 24 weeks of treatment relative to the pre-treatment baseline. In the United States (US) only, efficacy of UX003 in MPS VII subjects is based on the totality of the clinical data on a per subject basis.
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Protection of trial subjects |
The trial was designed, conducted, recorded, and reported in accordance with the principles established by the 18th World Medical Association General Assembly (Helsinki, 1964) and subsequent amendments and clarifications adopted by the General Assemblies. The investigators made every effort to ensure that the study was conducted in full conformance with Helsinki principles, International Council for Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines, current Food and Drug Administration (FDA) regulations, EU Clinical Trial Directive 2001/20/EC, and local ethical and regulatory requirements. Each investigator was thoroughly familiar with the appropriate administration and potential risks of administration of the study drug, as described in the protocol and Investigator’s Brochure, prior to the initiation of the study. The method of obtaining and documenting informed consent and the contents of the informed consent form (ICF) complied with ICH GCP guidelines, the requirements of 21 CFR Part 50, “Protection of Human Subjects,” the Health Insurance Portability and Accountability Act regulations, and all other applicable regulatory requirements. Investigators were responsible for preparing the ICF and submitting it to the Sponsor for approval prior to submission to the Institutional Review Board (IRB). All ICFs were written in regional language and contained the minimum elements for consent as mandated by the ICH guidelines. An IRB-approved ICF was provided by the Sponsor prior to initiation of the study. Investigators obtained signed written informed consent from each potential study subject prior to the conduct of any study procedures and after the methods, objectives, requirements, and potential risks of the study were fully explained to each potential subject. Consent for participation could be withdrawn at any time for any reason by the subject.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
02 Dec 2014
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy, Ethical reason, Regulatory reason, Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
36 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 12
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Worldwide total number of subjects |
12
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
4
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Adolescents (12-17 years) |
5
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Adults (18-64 years) |
3
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Subjects were evaluated for trial participation based on the protocol-specified inclusion and exclusion criteria. There were 14 subjects screened, of which 12 enrolled and completed the study. Two subjects withdrew consent prior to enrollment. | ||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||
Blinding implementation details |
The study was conducted as a randomized, double-blind, blind start, single crossover, placebo-controlled study. Double-blind conditions were established so that neither the sponsor, subject, or site personnel involved in study conduct knew the identity of a subject’s treatment.
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Arms
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Arm title
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UX003 4 mg/kg | ||||||
Arm description |
Subjects were randomized 1:1:1:1 to one of four treatment sequence groups (Group A, B, C or D; 3 subjects per group) to either start treatment with 4 mg/kg UX003 (Group A), or placebo and cross over to 4 mg/kg UX003 at different pre-defined time points (Groups B, C, and D). Subjects were dosed every other week (QOW) through Week 46. All groups received a minimum of 24 weeks of treatment with 4 mg/kg UX003 QOW. | ||||||
Arm type |
Experimental | ||||||
Investigational medicinal product name |
UX003
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
UX003 is a sterile liquid buffered saline formulation of recombinant human betaglucuronidase (rhGUS) at a concentration of 2 mg/mL filled to allow the withdrawal of a 5.0 mL deliverable volume and supplied in a 10 mL glass vial. Dosage of UX003 is 4 mg/kg body weight administered QOW by slow intravenous (IV) infusion over a period of approximately 4 hours.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
A placebo consisting of the UX003 formulation buffer (without rhGUS) will be administered IV QOW to Groups B-D over a period of approximately 4 hours during the respective placebo treatment portion of the Blinded Period.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial (overall period)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
UX003 4 mg/kg
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Reporting group description |
Subjects were randomized 1:1:1:1 to one of four treatment sequence groups (Group A, B, C or D; 3 subjects per group) to either start treatment with 4 mg/kg UX003 (Group A), or placebo and cross over to 4 mg/kg UX003 at different pre-defined time points (Groups B, C, and D). Subjects were dosed every other week (QOW) through Week 46. All groups received a minimum of 24 weeks of treatment with 4 mg/kg UX003 QOW. | ||
Subject analysis set title |
Placebo
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received placebo for the first 8 weeks (Group B), 16 weeks (Group C) or 24 weeks (Group D) of the study, based on the blind-start design.
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Subject analysis set title |
UX003 Active Treatment
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received 4 mg/kg UX003 QOW per group assignment (based on the blind-start design) and were dosed through Week 46. All groups received a minimum of 24 weeks of treatment with UX003.
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End point title |
Percentage Change From Baseline in uGAG Dermatan Sulfate (DS) at UX003 Treatment Week 24 [1] | ||||||||
End point description |
Percent change from baseline in uGAG DS was analyzed by GEE modeling based on observed data. The GEE model included all subjects who had non-missing baseline and at least one post-baseline value during the 24 weeks of UX003 treatment. The model included baseline value, and the UX003 treatment week as a categorical variable. The covariance structure within subjects was assumed to be exchangeable.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline to 24 weeks of UX003 study drug treatment
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data are included in the attachments section (see zip file). |
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Attachments |
Untitled (Filename: uGAG excretion statistical analysis.docx) |
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Notes [2] - subjects who had non-missing baseline and ≥ 1 post-baseline value during 24 weeks of UX003 treatment |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Multi-Domain Responder Index (MDRI) Score at UX003 Treatment Week 24 | ||||||||
End point description |
The MDRI score was calculated as the total score across the following six domains (6-Munite Walk Test [6MWT], forced vital capacity predicted value [FVC% pred], shoulder flexion, visual acuity, and Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency [BOT-2] fine motor and gross motor capacity) at UX003 Treatment Week 24. MDRI was intended to capture the aggregate benefit or decline across multiple domains of clinical function or clinically important change. By reducing each individual subject’s response to either a clinically significant response (+1 minimum important difference [MID] or greater), a clinically meaningful decline (-1 MID or smaller) or no clinically significant change (>-1.0 to <1.0 MID), an interpretable composite effect of domain responses was added for each subject.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to 24 weeks of UX003 study drug treatment
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Attachments |
Untitled (Filename: MDRI statistical analysis.docx) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in 6MWT at UX003 Treatment Week 24 | ||||||||
End point description |
The total distance walked (in meters) in a six-minute period was measured. Change from baseline in 6MWT was analyzed by GEE modeling based on observed data. The GEE model included all subjects who had non-missing baseline and at least one post-baseline value during the 24 weeks of UX003 treatment. The model included baseline value, and the UX003 treatment week as a categorical variable. The covariance structure within subjects was assumed to be exchangeable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to 24 weeks of UX003 study drug treatment
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Attachments |
Untitled (Filename: 6MWT statistical analysis.docx) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Pulmonary Function Testing: FVC%pred at UX003 Treatment Week 24 | ||||||||
End point description |
Spirometry was administered to subjects who did not require invasive ventilatory support or have a tracheostomy and measured percentage of predicted FVC. Values between 80% and 100% of predicted FVC are defined as within the normal range.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to 24 weeks of UX003 study drug treatment
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Notes [3] - 99999=not applicable (1 subject had non-missing change from baseline at UX003 Treatment Week 24). |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Pulmonary Function Testing: Maximum Ventilatory Ventilation (MVV) at UX003 Treatment Week 24 | ||||||||
End point description |
Spirometry was administered to subjects who did not require invasive ventilatory support or have a tracheostomy and measured MVV.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to 24 weeks of UX003 study drug treatment
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Notes [4] - No change from baseline calculated due to lack of data at baseline and/or UX003 Treatment Week 24. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Shoulder Flexion and Extension Maximum Range of Motion at UX003 Treatment Week 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Goniometry was used to measure (in degrees) the maximum passive shoulder range of motion in both flexion and extension. Change from baseline in shoulder flexion-left was analyzed by GEE modeling based on observed data. The GEE model included all subjects who had non-missing baseline and at least one post-baseline value during the 24 weeks of UX003 treatment. The model included baseline value, and the UX003 treatment week as a categorical variable. The covariance structure within subjects was assumed to be exchangeable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to 24 weeks of UX003 study drug treatment
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Attachments |
Untitled (Filename: shoulder flexion_extension statistical analyses.docx) |
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Notes [5] - n=subjects who had non-missing baseline and ≥ 1 post-baseline value during 24 weeks UX003 treatment |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Uncorrected Visual Acuity at UX003 Treatment Week 24 | ||||||||||||
End point description |
Visual acuity was measured (in lines) using a standard eye chart and recorded for each eye independently. Change from baseline in uncorrected visual acuity was analyzed by GEE modeling based on observed data. The GEE model included all subjects who had non-missing baseline and at least one post-baseline value during the 24 weeks of UX003 treatment. The model included baseline value, and the UX003 treatment week as a categorical variable. The covariance structure within subjects was assumed to be exchangeable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to 24 weeks of UX003 study drug treatment
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Attachments |
Untitled (Filename: visual acuity statistical analyses.docx) |
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Notes [6] - subjects who had non-missing baseline and ≥ 1 post-baseline value during 24 weeks of UX003 treatment |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in BOT-2 Scores at UX003 Treatment Week 24 | ||||||||||||||||
End point description |
BOT-2 is a test of motor proficiency will be administered to evaluate treatment-related changes in four domains assessing both fine and gross motor function: balance, fine motor precision, manual dexterity, and running speed and agility. Change from baseline in BOT-2 was analyzed by GEE modeling based on observed data. The GEE model included all subjects who had non-missing baseline and at least one post-baseline value during the 24 weeks of UX003 treatment. The model included baseline value, and the UX003 treatment week as a categorical variable. The covariance structure within subjects was assumed to be exchangeable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to 24 weeks of UX003 study drug treatment
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Attachments |
Untitled (Filename: BOT-2 statistical analyses.docx) |
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Notes [7] - n=subjects with non-missing baseline and ≥ 1 post-baseline value during 24 weeks of UX003 treatment |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Pediatric Quality of Life (PedsQL) Multidimensional Fatigue Scale at UX003 Treatment Week 24 | ||||||||
End point description |
The Peds QL-Multidimensional Fatigue Scale was administered to evaluate treatment-related changes in fatigue. Change from baseline in PedsQL total fatigue score was analyzed by GEE modeling based on observed data. The GEE model included all subjects who had non-missing baseline and at least one post-baseline value during the 24 weeks of UX003 treatment. The model included baseline value, and the UX003 treatment week as a categorical variable. The covariance structure within subjects was assumed to be exchangeable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to 24 weeks of UX003 study drug treatment
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Individual Clinical Response (ICR) Responders at UX003 Treatment Week 24 | ||||||||
End point description |
Percentage of responders based on MID criteria at the specified visit. ICR is assessed based on a positive change (according to MID criteria) of each subject’s prespecified ICR which has the highest impact on the individual subject. Agresti–Coull confidence interval with nominal coverage ≥ 95%.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks of UX003 study drug treatment
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Impactful Clinical Problem Total Score at UX003 Treatment Week 24 | ||||||||
End point description |
The 3 most impactful clinical problems as reported by the subject/parent/caregiver during the Clinical Problem Evaluation were scored on a Likert scale from 1 (indicating very little problem) to 7 (indicating an extreme amount) at the randomization and post-randomization visits. At post-randomization visits, each clinical problem was again scored for impact on daily activities. The Likert score is 1=very little, 2=some, 3=a fair amount, 4=a moderate amount, 5=a considerable amount, 6=a lot, 7=an extreme amount; lower scores reflect less impact on daily life. Total scores ranged from 3 to 21. The change from baseline up to UX003 Treatment Week 24 were analyzed by GEE modeling, including baseline value, and the post-UX003 initiation treatment week as a categorical variable. The covariance structure within subjects is assumed to be exchangeable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to 24 weeks of UX003 study drug treatment
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Attachments |
Untitled (Filename: impactful clinical problems statistical analysis.docx) |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Safety information was collected for all subjects who received any study drug from signing the informed consent form through 30 days after last dose of study drug. Mean treatment duration for UX003 was 36.0 weeks, and for placebo was 15.8 weeks.
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Adverse event reporting additional description |
Treatment-emergent adverse events are presented.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received placebo for the first 8 weeks (Group B), 16 weeks (Group C) or 24 weeks (Group D) of the study, based on the blind-start design. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
UX003 Active Treatment
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Reporting group description |
Subjects received 4 mg/kg UX003 QOW per group assignment (based on the blind-start design) and were dosed through Week 46. All groups received a minimum of 24 weeks of treatment with UX003. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Sep 2013 |
The following parts of the protocol were updated: primary efficacy hypothesis and study objectives, investigational plan, efficacy measures, APRG safety reporting, statistical methodology, inclusion criteria, description of study drug. This amendment was made prior to the first patient consenting to the study. |
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18 Sep 2014 |
Dose selection was updated. This amendment was made prior to the first patient consenting to the study. |
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07 Oct 2014 |
The primary efficacy hypothesis and study objectives, efficacy measures and statistical analysis were updated. This amendment was made prior to the first patient consenting to the study. |
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15 Dec 2014 |
The drug concentration measurements, assessment of anti-drug antibodies, timing of assessments, relationship of adverse events to study drug and safety contact information were updated. This amendment was made after the first patient consented to the study. |
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18 Apr 2016 |
The urinary and serum GAG methodologies, record retention, complement level measurements, end of study definition, unblinding information and adverse event reporting were updated. This amendment was made after the first patient consented to the study. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |